在临床前研究中可有效且精确地灭活 PCSK9。
降脂疗法可降低重大心血管不良事件的风险，但终身依从性要求导致现实世界中LDL-C控制不佳。基因编辑疗法可灭活肝脏中的PCSK9基因，单次输注即可实现永久性降低LDL-C。
VERVE-102是一种临床阶段的体内碱基编辑药物。VERVE-102的RNA成分包括编码腺嘌呤碱基编辑器(ABE)的mRNA和靶向PCSK9的向导RNA。这些成分通过GalNAc-脂质纳米颗粒(LNP)递送至肝细胞，旨在通过单个A到G碱基对的改变永久灭活PCSK9并降低LDL-C。
在LNP中添加GalNAc靶向配体，有望为肝细胞摄取LNP提供一条额外的途径，使其不依赖于低密度脂蛋白受体(LDLR)，而低密度脂蛋白受体(LDLR)在家族性高胆固醇血症中可能存在缺陷。
在体外原代人肝细胞 (PHH) 中评估了 VERVE-102 的编辑效力和脱靶编辑风险。小鼠和非人灵长类动物 (NHP) 模型用于表征体内编辑，包括编辑在组织中的生物分布、生殖系传播风险、肝脏中的编辑效率和持久性，以及 LDLR 缺陷对编辑效力的影响。
展开剩余48%增加VERVE-102剂量可导致体外PHH中PCSK9编辑达到饱和，并相应地几乎完全消除PCSK9蛋白的分泌。在约6000个候选位点的面板中，未发现PHH中存在临床相关的脱靶编辑的证据。在非人灵长类动物（NHP）中，跨组织类型编辑的生物分布研究表明，肝脏具有高度特异性，并且没有证据表明VERVE-102治疗小鼠的后代中Pcsk9编辑存在生殖系遗传。
在NHP中，单次输注VERVE-102（3毫克/千克）可使血液PCSK9和LDL-C分别平均持续降低80%和62%。在LDLR基因敲除小鼠模型中，编辑效率不依赖于LDLR。
基因编辑疗法可能在单次疗程治疗后，终生降低血液LDL-C。本文我们证明VERVE-102在原发性高血压（PHH）和动物模型中可有效且精准地灭活PCSK9，并为降低LDL-C提供非临床概念验证。VERVE-102的首次人体临床试验（NCT06164730）正在进行中。
参考来源：VERVE-102, a clinical stage in vivo base editing medicine, leads to potent and precise inactivation of PCSK9 in preclinical studies
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